Mezinárodní tým vedený vědci z CEITEC Masarykovy univerzity vyvinul výpočetní metodu, která umožňuje navrhovat zcela nové antimikrobiální peptidy - krátké bílkoviny schopné zabíjet bakterie. Namísto zdlouhavého hledání látek v přírodě nyní pomocí molekulárních simulací předpovídají jejich vlastnosti a navrhují nové molekuly s požadovaným účinkem. Vybrané peptidy eliminovaly i bakterie odolné vůči běžným antibiotikům a uspěly v preklinických testech na myších. Výsledky představují nový přístup k vývoji budoucích antibiotik i dalších biologicky aktivních peptidů.
Antibiotická rezistence patří podle Světové zdravotnické organizace mezi největší zdravotní hrozby současnosti. Každým rokem přibývá bakterií odolných vůči dostupným antibiotikům. Vývoj nových léčiv je přitom časově i finančně velmi náročný proces, během kterého většina kandidátních molekul selže.
Vědci z CEITEC Masarykovy univerzity proto zvolili jiný přístup. Místo náhodného hledání antimikrobiálních látek vytvořili postup pro jejich cílený návrh na základě molekulárních pravidel. Pomocí molekulárních simulací vědci detailně analyzovali přibližně 150 peptidů a z jejich chování odvodili pravidla pro návrh molekul, které při kontaktu s bakteriální membránou vytvářejí stabilní póry. Tyto drobné otvory naruší buněčnou bariéru, takže bakterie ztrácí kontrolu nad svým vnitřním prostředím a zahyne. „Zjistili jsme, jak konkrétní aminokyseliny poskládat tak, aby výsledné peptidy vytvářely póry v bakteriální membráně. Díky tomu dnes umíme vytvořit obrovské množství peptidů, ze kterých můžeme vybírat ty s požadovanými vlastnostmi," říká Robert Vácha z CEITEC Masarykovy univerzity, který výzkum vedl.
Nejúčinnější navržené peptidy následně vědci v laboratoři ověřili. Potvrdili jejich účinnost proti skupině nejnebezpečnějších bakterií odolných vůči antibiotikům. Nejlepších výsledků dosáhli u bakterie Acinetobacter baumannii, kterou Světová zdravotnická organizace řadí mezi prioritní rezistentní patogeny. Výzkumníci zároveň ověřili, že nejúspěšnější peptid nepoškozuje lidské červené krvinky ani nevykazuje významnou toxicitu vůči lidským buňkám. Účinnost potvrdili také ve dvou preklinických myších modelech bakteriální infekce.
Význam studie nespočívá jen v objevu jednoho kandidáta na antibiotikum, ale především v samotné metodě navrhování. Na základě výsledků výzkumu totiž vytvořili soubor pravidel a 52 návrhových šablon, podle nichž lze navrhnout přibližně 10 bilionů molekul, které mohou využít další týmy při vývoji nových peptidů narušujících membrány. Stejný princip, který se osvědčil proti bakteriím, by se v budoucnu mohl uplatnit i při vývoji protinádorových léčiv, biosenzorů nebo systémů pro cílené doručování léčiv.
„Dosud se většinou hledaly aktivní molekuly, které vytvořila sama příroda a u nich se pak zkoumal mechanismus účinku. My jsme postup obrátili. Nejprve jsme zkoumali, jaké vlastnosti musí mít molekula pro daný mechanismus - v našem případě šlo o stabilizaci membránového póru - a potom jsme získané znalosti využili k návrhu takových peptidů. Tento přístup by mohl urychlit vývoj nových léčiv, abychom udrželi krok s narůstající antibiotickou rezistencí," doplňuje Robert Vácha, který na svůj výzkum získal ERC granty.
Na studii spolupracovali vědci z University of Pennsylvania, University of Groningen, Univerzity Palackého v Olomouci a Mikrobiologického ústavu Akademie věd ČR. Výsledky byly publikovány v časopise Nature Chemical Biology.